12月1日，我校伟德官网下app官方网站“林源天然産物生物合成”團隊的薛哲勇教授課題組，聯合廈門大學袁吉鋒教授，在天然産物研究領域國際頂級期刊Natural Product Reports（影響因子15.111，生化與分子生物學一區，化學一區）發表了題為“Natural products of pentacyclic triterpenoids: from discovery to heterologous biosynthesis （天然産物五環三萜：從發現到異源生物合成）”的長篇綜述文章。本研究獲得國家自然科學基金區域創新聯合項目（U21A20243, U22A20369）支持。

圖1 圖形摘要

五環三萜是一類重要的植物次生代謝産物，由6個異戊二烯單元連接而成，以閉合五環為母體的三萜類化合物，根據其苷元的不同，可分為多種類型。五環三萜不僅參與植物的通訊、防禦和感覺調控，還具有廣泛的藥理作用和重要的生物活性。研究表明，五環三萜在保護心腦血管、提高免疫能力、降低血糖、抗炎、抗氧化、抗疲勞、抗艾滋以及抗癌等方面發揮着重要的作用。然而，五環三萜類化合物自然資源匮乏、植物體内含量低、生長周期長、結構較為複雜，難以從天然植物體中大量提取，嚴重限制了五環三萜的開發和應用。可以說，五環三萜與人類的健康息息相關，廣泛開發和應用五環三萜迫在眉睫。因此，亟待開辟出五環三萜規模化生産的新途徑。

圖2 五環三萜類化合物的主要分類和結構

圖3 五環三萜類化合物在自然界中的主要分布

圖4 五環三萜類化合物在真菌和海洋生物中的主要分布

文章總結了五環三萜的結構、分類、分布與生物活性，詳細歸納了五環三萜皂苷的生物合成途徑，分析了五環三萜生物合成中參與轉錄調控的OSC、CYP450、UGT、HMGR、FPS、SS、SE等關鍵酶基因的功能，同時還讨論了AP2/ERF、bHLH、bZIP、WRKY、MYB等轉錄因子以及miRNA在轉錄及轉錄後水平上對三萜代謝通路的調控作用。

圖5 五環三萜類化合物的生物合成途徑

異源生物合成借助異源宿主本身的生物系統來合成特定的目标天然産物，具有生長快速、營養要求簡單、遺傳操作方法成熟可靠等衆多優點，尤其是在大規模培養上，已經積累了大量成熟的經驗，為未來的天然産物産業化指明了出路。代謝工程、酶工程、細胞工程、發酵工程等調控技術的快速發展，為五環三萜皂苷的積累拓寬了渠道。與異源微生物相比，由于在植物轉化中遇到的挑戰，植物作為合成天然産物底盤的能力和價值在很大程度上被低估了。植物宿主具有許多天然優勢，如光合作用系統、極其豐富的酶庫和各種細胞室，這些優于微生物。因此，以植物為底盤具有巨大的應用潛力。

圖6 參與五環三萜生物合成的OSCs系統發育樹

圖7 參與五環三萜生物合成的CYP450s系統發育樹

随着合成生物學的發展，微生物中重要植物代謝途徑的重建已成為研究熱點。通過代謝途徑優化、候選基因庫篩選、基因功能鑒定、多基因表達調控等，已經實現了各種天然産物的微生物從頭合成或半合成，釀酒酵母和畢赤酵母異源宿主的選擇是天然産物異源生物合成的重要環節。構建微生物細胞工廠，利用多組學和大數據進行生物活性物質生物合成途徑功能基因的發掘和代謝調控網絡的研究，将生物合成融合人工智能技術，實現生物全合成的智能化、自動化、高效化将是生物合成的新趨勢。

圖8 五環三萜皂苷的異源生物合成途徑

此外，作者還對植物底盤和微生物細胞工廠異源生物合成的最新進展和特點進行了比較和讨論；提出了提高三萜皂苷積累的潛在策略，如底盤的選擇、挖掘和優化特征元件（啟動子優化、密碼子優化、基因拷貝數優化）、底盤細胞的系統優化、異源生物合成的前體供應、途徑調控和途徑重建、轉錄因子和miRNA在植物底盤三萜合成途徑上的調控、細胞工程（植物反應器）、酶工程、代謝工程等策略，為三萜皂苷的生物合成提供指導。論文最後，作者對五環三萜的生物合成的未來進行了展望，旨在為五環三萜的大量合成、開發和應用提供策略和參考。

圖9 提高三萜皂苷積累的策略

我校伟德官网下app官方网站發育生物學科帶頭人、植物天然活性物質生物合成與利用重點實驗室主任薛哲勇教授和廈門大學伟德官网下app官方网站閩江學者特聘教授袁吉鋒教授為論文共同通訊作者，薛哲勇課題組博士生李豔林為論文第一作者，華欣副教授、碩士生李林泳、宋文惠和李敏參與了論文信息搜集工作；李玉花教授團隊成員王宇副教授參與了論文寫作并提出了寶貴修改建議；北京農林科學院林業果樹研究所王晶副研究員參與了論文寫作并提出了寶貴建設性意見。